本文作者們透過基因體分析試圖解釋SARS-CoV-2的起源。同時,無論蝙蝠或是可能存在的中間宿主,在這些野生動物中的病毒除了多樣性外,也不斷持續演化。作者強調,減少未來爆發疾病的風險最簡單、最具成本效益的方法是限制我們與動物病原體接觸的可能。雖然現實世界裡我們和動物的緊密關係意味著我們不太容易建立牢固的屏障,但更強烈反對非法野生動植物交易並禁止市場中販售野生哺乳動物將提供人和野生動物之間重要的緩衝區。

全新的人類冠狀病毒

由於有許多輕症,甚至無症狀感染者難以被估計,因此感染SARS-CoV-2實際的死亡率應該會比現在的數據更低。死亡率也隨地區、年齡、時間而不同。雖然還需要更大規模的研究分析,但是現今多認為COVID-19的死亡率低於另外二種近期同樣感染人類的冠狀病毒:SARS-CoV及MERS-CoV。然而,越來越的證據也顯示,SARS-CoV-2的傳染力比SARS-CoV或是MERS-CoV更強,並且在感染者無症狀或是症狀出現之前就具有傳染力。

這一波大流行的第一例推測是與武漢的華南海鮮市場有關。作者曾在2014年10月造訪該市場,發現當地販賣許多活的哺乳類野生動物。過去認為冠狀病毒起源於動物,因此此波疫情肇因於該市場似乎也不意外。但是,作者也認為,最初的病例也並非每一個都與該市場有直接關聯。即使從市場環境取得的樣本經由基因體分析證實與從早期病人檢體中所得到的病毒序列很接近,仍然不能排除環境樣本是否為人或動物無意中在該市場留下的傳染性材料。所以整個傳染病故事是如何發生的,其原因可能比已知的更為複雜。如果無法直接從市場中某種動物體內找到病毒,將很難斷定到底此一新型冠狀病毒的動物起源為何。

作者接著說明最早的病毒基因體研究是從一位在2019年12月26日,大約發病後第6天於武漢中央醫院住院的病例開始調查。1月5日得到NGS的資料證實病毒屬於冠狀病毒科,隨即也在病毒相關網站上公開此訊息。直到投稿時,已經有200個SARS-CoV-2病毒序列在網路上被公開免費查閱了。這些資訊對後來研發診斷、疫苗、抗病毒藥物,以及臨床試驗有莫大的幫助。

SARS-CoV-2與其他冠狀病毒的差異

SARS-CoV-是Betacoronavirus屬、Sarbecovirus亞屬的一員,同亞屬中另有SARS-CoV病毒。之前已知SARS-CoV-2與SARS-CoV在核苷酸的層次上有將近79%的相似度,但是不同基因之間的相似程度有差異,例如,兩者間的棘蛋白(Spike, S)相似度只有72%。另外,兩者皆是利用宿主細胞上的ACE2 受體與宿主細胞結合。SARS-CoV-2還有一個furin切割點,插在S蛋白S1、S2次單元的交接處,可能會造成病毒的感染力增強。其他Betacoronavirus屬的病毒則沒有此插入點。在一些生物特徵上,SARS-CoV-2也有不同於SRAS-CoV及MERS-CoV的獨特性:SARS-CoV-2的傳染力更強,所以在傳播、流行的動態與其他二者完全不同。

動物起源

早期的基因組比較顯示與SARSCoV-2關係最密切的病毒來自蝙蝠。近年來在蝙蝠的採樣也發現了許多冠狀病毒,包括RaTG13和RmYN02。 因此,對於多種冠狀病毒而言,蝙蝠無疑是重要的儲藏物種。儘管如此,蝙蝠在SARS-CoV-2的人畜共患起源中的確切定位仍未十分確定。特別是與SARS-CoV-2關係最密切的蝙蝠病毒樣本是取自距武漢1500多公里的雲南省的動物,湖北省的蝙蝠冠狀病毒與SARS-CoV-2在基因序列上的差異反而是比較大的。另外,儘管96-97%的序列相似性聽起來好像蝙蝠病毒與SARSCoV-2密切相關,實際上這樣的差異可能代表經歷了20多年的演化(當然如果病毒在人體內有很強的適應性,則演化的速度也會加快)。 因此,幾乎可以肯定的是還需要更多的採樣找出與SARS-CoV-2親緣關係更近動物來源。

此外,其他哺乳動物物種很可能再蝙蝠與人類之間充當“中間”或“擴增”宿主,SARS-CoV-2能夠在其中發生部分或全部突變而成為有效的人類傳播病毒。就SARS和MERS而言,麝香和駱駝分別扮演了中間宿主的角色。因此,最近發現非法進口到中國南部(廣東和廣西兩省)的馬來亞穿山甲(Manis javanica)中帶有與SARS-CoV-2非常相近的病毒就值得注意。

另一個受到廣泛關注的問題是SARS-CoV-2是否是重組病毒,以及此重組是否有助於病毒的出現。作者認為很難區分。原因是Sarbecovirus或是更廣義的冠狀病毒原本就會進行基因重組,而且,許多重組的區域可能很小,所以要區分此有利於病毒出現的重組與一般背景的重組,實非易事。為了解決這些問題,有必要對動物種群進行更廣泛的採樣以了解病毒的多樣性。

進行中的基因體演化

鑑於RNA病毒的突變率很高,因此更多的突變將出現在病毒基因組中,這些突變將幫助我們追踪SARS-CoV-2的傳播。但是,隨著流行幅度快速增加,相對於病例總數,我們能檢測的樣本數可能會非常小,以至於很難檢測到各個傳播鍊。 因此,在嘗試推斷確切的傳播事件時必須始終保持謹慎。

(財團法人國家衛生研究院 齊嘉鈺醫師摘要整理)

The ongoing pandemic of a new human coronavirus, SARS-CoV-2, has generated enormous global concern. We and others in China were involved in the initial genome sequencing of the virus. Herein, we describe what genomic data reveal about the emergence SARS-CoV-2 and discuss the gaps in our understanding of its origins.

Author:Yong-Zhen Zhang, Edward C. Holmes  
原文連結:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30328-7