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從2020年初，全球爆發新冠肺炎(COVID-19)以來，許多臨床資料的報導時常指出，老年失智症患者是特別容易染疫且造成重症的族群。一般的解釋是，失智老人較不易遵循新的防疫衛生規範，而且老人通常對疾病的抵抗力較為薄弱。因此，失智老人容易染疫，病情也比較會惡化，自然不太意外。然而，失智症患者為何比起正常老人，還要容易增加新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)的感染？或者容易導致重症的發生？這兩種病理是否會相互影響病情的惡化？這些的疑問，都需要相關的實驗加以驗證。
阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease, AD）是失智症中，佔比最高的一種慢性神經退化性疾病，而乙型類澱粉蛋白（β-amyloid, Aβ）是主要的病理特徵之一。由於Aβ在失智症病患血液中的濃度有增加的趨勢，懷疑Aβ是否會影響COVID-19的病理發生，是合理的猜測。另外，糖尿病一直以來更是重症COVID-19最常見的致命因子。而糖尿病伴隨發生的代謝症候群，也會增加Aβ在血液中的滯留。這些高血液Aβ濃度與重症COVID-19同時存在的巧合，讓我們更有合理的根據，進行測試Aβ與SARS-CoV-2之間，可能的交互作用。於是我們的研究團隊聯合本院生藥所徐祖安研究員與感疫所余冠儀副研究員、陽明交通大學的長期研究夥伴以及業界安肽生醫沈三泰董事長的不同領域專長，著手研究Aβ與SARS-CoV-2和病毒受體之血管收縮素轉化酶2（angiotensin-converting enzyme II, ACE2）可能的結合關係。
研究團隊發現Aβ1-42對ACE2和多種病毒表面棘蛋白(spike protein S1 subunit, S1)都有結合能力，尤其與SARS-CoV-2的S1蛋白合能力最強。特別的是，這些結合力需要完整的Aβ1-42蛋白C端結構。Aβ1-42是具有42個胺機酸的一種Aβ蛋白，也是在AD的類澱粉斑組成裡，神經毒性較高的種類。研究團隊意外發現，其結合S1蛋白的位置，並不在病毒受體結合區域(receptor-binding domain, RBD)。而且Aβ1-42不但不會競爭S1蛋白與ACE2的結合，反而更增強兩者的結合。SARS-CoV-2偽病毒感染模型的實驗結果也證實，Aβ1-42確實會加速病毒的感染，而且宿主細胞的白細胞介素-6（interleukin-6 , IL-6）也會因此提高表現。和在AD的病理發生類似，這些觀察意味著，Aβ1-42也可能在COVID-19的細胞激素風暴（Cytokine storm）中，伴演一定的角色。然而病毒感染與IL-6的表達，目前都是體外細胞實驗結果，對實際病毒感染，只能推論Aβ1-42可能對這些有”負面影響”，不能直接轉譯成增加幾倍的疾病感染，或提高多少COVID-19重症風險。要確定這些影響的程度，還要經過 許多動物實驗做為基礎，再從實際病人的研究，才能做合理的預估。
此外，我們也利用動物模型來了解SARS-CoV-2的S1蛋白，在影響血液Aβ1-42的代謝情形。於是團隊建構生產，更像真實SARS-CoV-2表面的三聚體S1蛋白(extracellular domain of spike protein, SPECD)，並與Aβ1-42同時由靜脈注射於小鼠模型。研究發現，三聚體S1蛋白會減緩血液Aβ1-42的清除作用。而使用研究團隊的新穎Aβ抗體(NP106)，則可完全恢復血液Aβ1-42的正常排除。NP106是國衛院新研發的抗Aβ之抗體藥，頗有治療阿茲海默氏症的潛力，此多國專利抗體藥具有多重功能，包括快速恢復大腦膠質細胞功能與神經可塑性、強化Aβ清除能力、以及改善行為能力與腸道菌異常的功效。這項利用NP106的研究發現顯示，Aβ中和抗體可能有助於Aβ1-42於血液中的代謝速度，同時也可能用來減低Aβ1-42與S1蛋白的結合，所產生的不良反應。
綜合上述研究發現，Aβ1-42與S1蛋白和ACE2的結合，可能對SARS-CoV-2的感染與疾病的嚴重化產生負面影響。以上的推論，雖然僅根據有限的研究結果，但這些卻是提供COVID-19與AD病理關聯性，在科學研究上的重要起步。持續探討兩者相互影響病理變化的機轉，以及研究血液Aβ1-42濃度的降低，是否有利於避免COVID-19的重症發生，將有助於未來研發COVID-19甚至是AD的治療方法。
另外，以此研究結果的新聞報導，也意外揭露，台灣的失智症人口，可能潛藏著許多黑數。因為COVID-19重症病患，又同時有註記失智症的國人，寥寥可數。以我國COVID-19死亡率與全球類似的情形下，這與其他醫療同等發達且人口老化相當的國家相較，確實比例過低。因此，普及失智症診斷的努力，似乎還有很大的成長空間。這個議題也再次提醒社會大衆，留意身邊長者的智能狀態，及早尋求醫療協助。此研究成果發已表於International Journal of Molecular Sciences. 2021 Jul 30;22(15): 8226.
(財團法人國家衛生研究院 謝奉勳副研究員摘要整理)
作者：John Tsu-An Hsu , Chih-Feng Tien, Guann-Yi Yu, et al.
連結： https://www.mdpi.com/1422-0067/22/15/8226