與成年人相比,兒童的藥物劑量有很大的不同,主要是由於與年齡相關的解剖結構和生理變化,例如:組織的組成、相對器官的重量、血液流速以及清除藥物能力的成熟度(包括腎臟和酵素代謝的功能)。這些成熟的過程有許多是非線性的,所以很難直接單從體重的變化將成人劑量外推為小兒的治療劑量。本文闡述利用數學模型、機會性研究的作法,在緊急情況下(如COVID-19流行時)爭取時間確立兒童藥物劑量的作法。

醫學界目前積極的尋找治療新型冠狀病毒疾病COVID-19的藥物。截至2020年5月1日,ClinicalTrials.gov登錄正在進行臨床試驗評估各種治療COVID-19療法的研究多達409項。但是,這些研究大多數僅針對成年人。因此,即使在成年人中確立了COVID-19治療的療效,仍無法確定兒童適當的治療劑量。從過去許多觀察性研究中我們知道,不適當的藥物劑量會使兒童治療失敗、出現毒性,甚至提高死亡的風險。

為了確定兒童的最佳治療劑量就需要有專門的兒科藥物動力學的臨床試驗。近幾年兒科藥物試驗有所增加,主要是歸因於美國制定的“最佳兒童藥物法” (Best Pharmaceuticals for Children Act,BPCA)和諸如兒科臨床試驗網絡之類的研究聯盟,但兒科藥物臨床試驗仍然充滿挑戰。研究的同意率低、取得血液的難度、採血量有限,以及在不同年齡層內藥物暴露的異質性都造成兒科族群的試驗執行困難。因此,兒科藥物動力學試驗往往需要大量時間和資源。從申請美國食品和藥物管理局2019年的兒科藥物試驗分析發現,僅55.9%的藥物動力學研究能夠在5年內完成。在這一波進展快速的大流行中,我們迫切需要一種更有效的方法來確定合理的藥物劑量治療COVID-19感染的兒童。

在需要緊急使用的前提以及缺少必須耗時的兒科藥物動力學試驗的情況下,科學家可以利用現有數據,透過建立模型來模擬兒科病患的用藥劑量。廣義而言,藥物動力學模型使用數學方程式來模擬體內藥物的分佈。專家可以在模型中建立控制兒童代謝藥物的過程(例如,腎小球濾過率與年齡相關的成熟功能)。一旦建立了模型,就可以預測各種治療劑量在體內的濃度。套用到兒童族群中,如果特定的濃度(例如:最低濃度trough)或暴露(例如:曲線下的面積AUC)與療效或毒性相關,則模擬結果可以估算在給定劑量下達到目標濃度或保持在毒性閾值以下的兒童人數。再根據特定治療的風險—效益平衡考量,就可以確定不同兒童年齡層的最佳給藥劑量。

在本期《美國醫學會雜誌》(JAMA Pediatrics)中,Maharaj等學者建立模型等方法計算出羥氯奎寧和瑞德西韋治療COVID-1感染兒童的最佳劑量。作者基於可用於建立模型的數據,對每種藥物使用了不同的建模和模擬方法,並建立標準成人劑量下可達到與該劑量相當的兒科劑量。

統計學家George Box曾說,「所有模型都是錯誤的,但有些模型很有用」,這凸顯我們必須理解模型的假設和它的限制。在前述的研究中,Maharaj等人提到模型中的假設所面臨的挑戰。對於羥氯奎寧,他們按照成人的標準劑量處方(第一天給予兩次400mg,接下來的4天,每天兩次200mg)來估算相當於兒童的暴露量。但是,這些計算的兒童匹配暴露量濃度卻低於體外研究中確立的抑制病毒所需的閾值。儘管羥氯奎寧可能具有其他附加的免疫調節作用,但這些結果顯示,從成人使用劑量推估兒童的羥氯奎寧劑量可能不足以有效抑制病毒。

數學方程式本身不能取代臨床試驗的必要性。提出基於模型的建議後,仍然需要對其進行評估。一種收集兒童藥物動力學數據的創新方法是進行「機會研究」。 「機會研究」招募已經按照治療標準使用該藥物的病患參與研究。理想情況下,在常規實驗室抽血時還可以同時收集藥物動力學的血液樣本,所以無需再為研究額外抽血。與傳統的藥物動力學試驗相比,該方法具有多個優勢,特別是可以迅速招募感興趣的族群。「機會研究」的局限性在於採樣較少和採樣時間的有限制。所以,機會研究需要更大量的兒童和專門的建模專家參與。

兒科臨床試驗網絡一直位於兒科藥物研究的最前端,該網絡是由美國國家兒童健康與人類發展研究所通過“最佳兒童藥物法案”所支持,其任務是協調並創建相關基礎設施以進行安全有效的兒科臨床藥物試驗。前述研究的研究者就是該網絡的領導者,並開創了兒科模型以及兒科試驗設計的創新方法。除了本期《美國醫學會雜誌》(JAMA)兒科的建模工作外,兒科試驗網絡還為「按照護標準,兒童的藥物動力學、藥效和安全性研究”(POPS)(NCT04278404)提供資金。該研究目前正在招募按照護理標準使用某些藥物的兒童,包括治療COVID-19的藥物。建模、模擬與機會性藥物動力學試驗的組合策略為緊急情況(例如當前的COVID-19大流行)中確立兒童的最佳劑量提供了一種強大而有效的方法。

(財團法人國家衛生研究院 齊嘉鈺醫師摘要整理)

Author:Kevin M. Watt
原文連結: ​https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2767019?resultClick=1